在维持血糖稳定的过程中,胰岛素是降血糖激素,胰岛素缺乏将产生高血糖。胰岛素降低血糖的机制主要有3个方面:促进葡萄糖进入细胞、促进各种组织利用葡萄糖及抑制肝脏糖异生。
(1) 胰岛素促进葡萄糖进入细胞胰岛素促进葡萄糖进入细胞是通过促进葡萄糖转运蛋白 (GLUT) 的合成或(及) 向细胞内转移来实现的。但肝脏是个例外,肝脏不含GLUT—4,胰岛素不能直接促进葡萄糖进入肝细胞。但由于胰岛素刺激葡萄糖激酶,促进细胞内葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖。此磷酸化作用很快,可使肝细胞内游离葡萄糖浓度降低,低葡萄糖浓度造成的细胞外内葡萄糖浓度差,有利于葡萄糖简单地弥散进入细胞。因此胰岛素有间接促进葡萄糖进入肝脏的作用。此外,胰岛素还有促进氨基酸(尤其在肌肉)进入细胞的作用,还可增加K⁺、Ca²⁺、核苷酸、无机磷酸盐进入细胞,这些作用与葡萄糖的转运无关。
(2)胰岛素在葡萄糖利用中的作用 在正常人,消化吸收的葡萄糖大约有一个经过糖酵解途径转变为能量(以高能磷酸键的形式);另一半转变为脂肪(30%～40%)及糖原 (约10%)贮存起来。如胰岛素不足,则糖酵解下降,糖原和脂肪的合成也减少。胰岛素增加糖酵解是通过增加几种关键酶的量和活性来实现的,包括葡糖激酶、磷酸果糖激酶及丙酮酸激酶,使葡萄糖进入三羧酸循环,转变为能量。糖酵解增加了,被利用了,间接地减少葡萄糖释放入血浆。胰岛素降低肝细胞葡萄糖-6-磷酸酶的活性(此酶不存在于肌肉),由于葡萄糖-6-磷酸盐不能流出细胞膜,而胰岛素的作用使葡萄糖贮存于细胞内,抑制肝脏释放葡萄糖。在肝脏和肌肉,胰岛素刺激葡萄糖转变为葡萄糖-6-磷酸盐,经异构作用再转变为葡萄糖-1-磷酸盐,在糖原合成酶(glycogen-synthase) 的作用下,进而合成糖原。糖原合成酶也是受胰岛素刺激的,此作用是间接的和双向的,胰岛素激活磷酸二酯酶,从而降低细胞内cAMP的水平。由于cAMP依赖的磷酸化可降低糖原合成酶的活性,故低水平的cAMP使糖原合成酶保持活性有利于糖原合成。但胰岛素也激活一种磷酸酶,可使糖原合成酶去磷酸化,从而活化糖原合成酶。
(3)胰岛素抑制糖异生上述胰岛素诸作用发生很快,在几秒、几分钟之内。较长期的胰岛素对葡萄糖的作用涉及胰岛素抑制糖异生(gluconeogenesis)。由非糖物质转变为葡萄糖涉及一系列酶作用,有许多作用是胰高血糖素(glucaggon)通过改变cAMP来刺激的。其他糖皮质激素a及β肾上腺素能物质、血管紧张素II和加压素(vasopressin)也可促进糖异生。糖异生在肝中最关键的酶是磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK),此酶将乙酰乙酸盐转变为磷酸烯醇丙酮酸盐。近来有报道认为,胰岛素选择性抑制PEPCK m RNA的转录,导致此酶减少。
胰岛素促进血糖利用的效应与当时的血糖水平及血胰岛素浓度密切相关。胰岛素输注实验证明,胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖的作用 (通过抑制肝糖原分解和抑制糖异生)远比胰岛素促进外周组织摄取葡萄糖的作用敏感。前者在胰岛素浓度极低情况下就已经发生了,而后一作用的胰岛素最低浓度大约需要71.75pmol/L(10μu/ml)以上。但是在血糖正常的情况下,胰岛素在143.5～215.3pmol/L(20～30μu/ml)时能促进肌肉摄取葡萄糖,而不能促进肝脏摄取葡萄糖。例如在空腹情况下,即使输注胰岛素,使其血浆浓度达到2870～7175pmol/L(400～1000μ u/ml),内脏(包括肝脏)摄取葡萄糖只占全身摄取量的8%; 在空腹情况下门静脉内直接注射胰岛素达3587.5pmol/L(500μu/ml)时,未发现肝脏摄取葡萄糖有净增加。
在基础胰岛素水平维持不变的情况下,高血糖可直接抑制肝脏释放葡萄糖和增加外周组织摄取葡萄糖,却不能增加内脏和肝脏摄取葡萄糖。只有高血糖伴高胰岛素血症(如正常人餐后的门静脉血) 时,才能促进肝脏大量摄取葡萄糖。用犬作实验发现,当门静脉血葡萄糖浓度>11.1mmol/L时,胰岛素浓度达717.5 pmol/L(100μu/ml,饱和浓度)即可使肝脏摄取葡萄糖达最大限度 (每分钟3～4mg/kg ),人可达每分钟0.3～ 1.6mg/kg。外周输注或门静脉输注使动脉或门静脉血糖浓度大致相同(8.9～9.4mmol/ml)的情况下,后者肝脏摄取葡萄糖大于前者6倍。这就说明从生理途径(经门静脉→肝)和非生理途径(外周静脉→肝动脉→肝)给葡萄糖时,肝脏摄取和利用葡萄糖的效果明见不同。总之,经生理途径供应葡萄糖时,肝脏摄取葡萄糖决定于3个因素; ①当胰岛素达饱和剂量时,肝摄取量与葡萄糖的剂量呈正相关,直到最大限度; ②动脉/门静脉葡萄糖浓度差; ③在高血糖状态下,摄取率与胰岛素浓度呈正相关,直到最大限度。